百字文摘
２０１９ 年ＡＳＣＯ会议已落下帷幕，在肝癌治疗领域，免疫肿瘤（Ｉ－Ｏ）治疗仍是本次大会的关注焦点。首次发布的纳武利尤单抗（Ｏ药）联合伊匹木单抗（Ｙ药）治疗晚期肝细胞癌（ＨＣＣ）的临床研究结果，尽显免疫联合治疗在ＨＣＣ应用中的巨大潜力。针对这一最新研究结果的发布，我们邀请了复旦大学附属肿瘤医院微创治疗中心主任及中西医结合科主任孟志强教授，为大家进行深度解读。
亮点一览
１． 敢为先行：ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０是肝癌免疫治疗史上里程碑式的研究。基于以该研究为首的多项临床试验结果，ＰＤ－１抑制剂已获国内外权威指南一致推荐作为二线治疗；其中的纳武利尤单抗还成为迄今唯一被２０１８年欧洲肿瘤内科学会（ＥＳＭＯ）肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南推荐用于肝细胞癌的一线治疗的ＰＤ－１抑制剂。
２． 立足单药：２０１５年ＡＳＣＯ大会上发布的ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０研究队列１和队列２的数据结果为ＰＤ－１抑制剂治疗肝癌的后续研究奠定了基础。该研究首次证实了纳武利尤单抗在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝癌患者中，均显示出显著疗效。
３． 探索联合：此次在ＡＳＣＯ大会上发布的ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０研究队列４则首次证实了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期肝癌同样可以为患者带来显著获益，客观缓解率（ＯＲＲ）达３１％，最长中位总生存期（ＯＳ）达２２．８个月。
开创先河
ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０成就肝癌免疫治疗典范
截至目前，免疫治疗已经在晚期肝癌领域进行了多项研究探索。随着ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０、ＫＥＹＮＯＴＥ－２４０、ＫＥＹＮＯＴＥ－２２４和ＳＨＲ－１２１０等研究结果相继发布，ＰＤ－１抑制剂已被国内外多个指南纳入并推荐作为二线治疗。其中，ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０作为最早开展的肝癌免疫治疗的临床研究，其结果对肝癌的系统治疗发展起到了关键性作用。
ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０研究是一项１／２期、多队列研究，其中队列１和队列２是纳武利尤单抗的剂量爬坡与剂量扩展试验，旨在评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效和安全性。两个队列共入组２６２例患者，入组人群包括了既往接受或未接受过索拉非尼治疗、ＨＢＶ或ＨＣＶ感染和非感染人群、不同地区（亚洲和非亚洲）、不同ＰＤ－Ｌ１表达水平患者。
试验结果证明纳武利尤单抗在不同疾病原因、不同阶段、不同地区的晚期肝癌患者中，均观察到令人欣喜的结果。其中显示的生存获益结果尤其值得关注：
ｓ 未接受索拉非尼治疗的一线客观缓解率（ＯＲＲ）为２０－２３％
ｓ 接受过索拉非尼治疗的二线ＯＲＲ为１６－１９％
ｓ 缓解率的提高可转化为患者的生存获益：
－ 一线初治患者中位总生存期（ｍＯＳ）达２８．６个月
－ 二线经治患者ｍＯＳ分别为１５．６个月（扩展组）和１５个月（递增组）［１，２］。
基于以上研究中的一线数据，纳武利尤单抗成为迄今唯一被２０１８年欧洲肿瘤内科学会（ＥＳＭＯ）肝细胞癌的诊断、治疗和随访指南推荐用于肝细胞癌的一线治疗的ＰＤ－１抑制剂。
再创佳绩
肝癌免疫联合治疗客观缓解率达３１％
此次ＡＳＣＯ大会上发布的ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０研究队列４，是ＣｈｅｃｋＭａｔｅ ０４０多队列研究的又一次重磅更新。该队列探索性评估了纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案在索拉非尼经治患者中的安全性和有效性［３，４］。该研究共纳入１４８例索拉非尼治疗的患者，其中８８％的患者合并血管侵犯或肝外扩散，９１％的患者为ＢＣＬＣ Ｃ期。患者随机分为以下３组：
其主要研究终点包括安全性、耐受性、以及由研究者根据ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１评估的客观缓解率（ＯＲＲ）。次要研究终点包括疾病控制率（ＤＣＲ）、缓解持续时间（ＤｏＲ）、总生存期（ＯＳ）、起效时间、肿瘤进展时间和无进展生存期。
该研究结果首次证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在晚期肝癌中疗效显著且安全性可控：
§ 客观缓解率（ＯＲＲ）达到３１％：
总体人群中，患者的ＯＲＲ为３１％ （共７例患者取得完全缓解［ＣＲ］）， ｍＤｏＲ为１７．５个月；ＤＣＲ为４９％。３组疗效对比显示，各组的ＯＲＲ、ＤＣＲ和ｍＤｏＲ相似，各个治疗组均一致获得较高的ＯＲＲ（＞３０％），图１总结了各个治疗组的疗效。此外，各个治疗组中均观察到深度缓解的患者，相比于Ｂ组和Ｃ组，Ａ组患者中最佳疗效为疾病进展（ＰＤ）的患者，肿瘤体积增长比例相对最小，见图２。
图１． 各个治疗组患者的疗效数据总结
图２． 三组患者的最佳靶病灶变化
§ 最长ｍＯＳ达到２２．８个月：
Ａ组、Ｂ组和Ｃ组的ｍＯＳ分别为２２．８个月、１２．５个月和１２．７个月，２４个月 ＯＳ率分别为４８％、３０％和４２％。其中，Ａ组患者（ＮＩＶＯ １ ｍｇ／ｋｇ ＋ ＩＰＩ ３ ｍｇ／ｋｇ Ｑ３Ｗ，连续用药４周后，序贯ＮＩＶＯ ２４０ｍｇ维持治疗，Ｑ２ｗ）的ＯＳ最优，ｍＯＳ达到２２．８个月， ３０个月ＯＳ率高达４４％。
图３． 三组患者的ＯＳ对比
研究者同时在总体人群中分析了最佳疗效与患者ＯＳ的关系，结果显示，目前取得ＣＲ／ＰＲ患者的ｍＯＳ尚未达到，ＳＤ和ＰＲ患者的中位ＯＳ为１４．５个月，ＰＤ患者的中位ＯＳ为８．３个月。
图４． 根据患者最佳疗效进行ＯＳ分析
§ 安全性可控，没有新增的不良反应：
安全性分析显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案的耐受性良好，最常见的治疗相关不良反应（ＴＲＡＥ）为瘙痒和皮疹；３～４级不良反应较少，且可逆可控。且在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的不良反应。
在肝癌治疗的研究发展上，尽管身处如今肿瘤治疗精准医学的时代，肝癌疾病的特殊性使得其精准治疗的道路依然漫长，仍需多学科合作，多种药物有计划地合理综合治疗。目前，多项临床研究正在进行中，其中，不仅包括免疫检查点抑制剂两相联合，还有免疫检查点抑制剂与靶向药联合、免疫检查点抑制剂与化疗联合等，结果值得期待。相信随着肝癌发病机理被进一步解锁、以及更多一线治疗临床研究的开展，肝癌免疫治疗必会成为大势所趋。
（文章来源： 肿瘤资讯）
注：
１． 纳武利尤单抗在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ＡＬＫ）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）成人患者；
２． 伊匹木单抗（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）尚未在中国大陆获批上市；
３． 截至目前，尚无免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应证。
参考文献：
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３． ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ． ＮＣＴ０１６５８８７８，ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１６５８８７８．
４． Ｔｈｏｍａｓ Ｙａｕ， ｅｔ ａｌ． Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ （ＮＩＶＯ） ＋ ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ （ＩＰＩ） ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ （ｐｔｓ） ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ （ａＨＣＣ）： Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ＣｈｅｃｋＭａｔｅ －０４０． Ａｂｓｔｒａｃｔ ａｎｄ Ｐｏｓｔｅｒ ＃４０１２． Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ； Ｍａｙ ３１–Ｊｕｎｅ ４， ２０１９； Ｃｈｉｃａｇｏ， ＩＬ， ＵＳＡ．
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